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千亿体育19級研究生趙迎迎在國際頂尖期刊Alzheimer's & Dementia發表文章

發布時間:2021年05月27日 11:52 作者: 瀏覽次(ci)數:


2021525日,千億體育—赫拉德茨?克拉洛韋大學(xue)毒(du)理學(xue)聯合實驗室,吳慶(qing)華課(ke)題組在(zai)影(ying)響因子為17.127的(de)國(guo)際頂尖期(qi)刊Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association在線發表了題為《Hypothesis: JNK Signaling is a Therapeutic Target of Neurodegenerative Diseases》的科學假說文章(zhang)。該團隊基于(yu)來自細胞和動物實驗研究的大(da)量數(shu)據,全面分析了JNK信號在神經退行性疾病發病機制中的作用(yong)機制,并提出假(jia)說: JNK是治療(liao)神經退行(xing)性疾病(bing)的(de)潛在靶(ba)點(dian)。該文對于如何(he)有(you)效驗證此科學假(jia)說(shuo)與面臨(lin)的(de)挑戰進行(xing)了深(shen)入分析。該假(jia)說(shuo)的(de)提(ti)出為研發阿爾茨海默(mo)病(bing)靶(ba)標藥(yao)物,精(jing)準分子治療(liao)該類疾病(bing)提(ti)供了新思路。團隊成(cheng)員(yuan)研究生趙迎(ying)(ying)迎(ying)(ying)與捷克赫拉德茨?克(ke)拉洛韋大(da)學Kamil Kuca教(jiao)授為共同(tong)第一作者;吳慶華教(jiao)授為本文唯一通訊作者。

研究(jiu)表明,JNK的活化不(bu)僅與(yu)阿(a)爾(er)茲海默癥和其他神經(jing)退行性疾病(bing)中的tau蛋(dan)白過度磷酸化有關(guan),還參(can)與Aβ的產(chan)生(sheng)和積累。JNK能夠在多個位(wei)點磷酸化(hua)tau蛋白并導(dao)(dao)致其與(yu)微(wei)管解離,最(zui)終導(dao)(dao)致神經(jing)纖維纏結(jie)的形成。其中,JNK3能夠強烈地(di)自我磷酸(suan)化并促成tau過度磷酸化。值得(de)關注的是,JNK3通(tong)過磷酸化淀(dian)粉樣(yang)前體蛋(dan)白(APP)促進老年斑的主要成(cheng)分Aβ42的產生(sheng);反過來,Aβ可以(yi)誘導JNK活化,從而形成正反饋循環。JNK信號通路還與黑(hei)質(zhi)中多巴胺(an)能神(shen)經元的進(jin)行性喪失有關,這(zhe)是引(yin)起(qi)帕金森病的主要原因。此外,具有生理活(huo)性的JNK通過磷酸化(hua)不同(tong)的(de)底物來調節突(tu)觸(chu)強(qiang)度并促進(jin)突(tu)觸(chu)的(de)可塑性。盡(jin)管基(ji)礎水平的(de)JNK活性對(dui)于誘導突觸(chu)可(ke)塑性是(shi)必需的(de),但是(shi)應激誘導的(de)JNK過度(du)激活對突(tu)觸可(ke)塑性(xing)是有(you)害的,可(ke)能導(dao)致(zhi)記憶(yi)缺陷和神經變性(xing)。

JNK調(diao)控神經退(tui)行性疾病發病機(ji)制

(圖(tu)片(pian)引自: Zhao et al. Alzheimers & Dementia 2021;17

同時,該文對于如何(he)有效驗證此科學假(jia)說與面臨(lin)的挑戰進行(xing)了深入分析(xi)。并提出可以(yi)把與人類具有更大遺傳(chuan)同源性的大型動物(如黑猩猩、豬)用于驗證JNK是神經退(tui)行性疾病的潛在治療靶點的假(jia)設。例如,可將p-JNK,即磷酸(suan)化的JNK,注(zhu)射到老年黑猩猩(chimpanzee)的大腦皮質中(zhong),觀察(cha)是(shi)否出(chu)現神經(jing)退行性疾病的病理特征;還可(ke)以利用CRISPR技術建立轉基因豬或黑猩猩模型,進一步驗證提出的(de)假設。

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趙迎迎(左(zuo))、Kamil Kuca(中)、吳慶華(右)

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